本来在经历过胡惟庸之事后，李善长也看出了朱元璋的手段，开始谨言慎行起来，但是随着时间的流逝，李善长看到“张昶、杨宪、汪广洋、胡惟庸皆获罪”，只有自己什么事都没有，看出朱元璋是有意要放过自己了，便又开始放松警惕了。再加上洪武二十三年（公元1390年）有人上书朱元璋称天象有变，占卜的结果是要由大臣来禳灾。就这样，在多方面因素的影响下李善长及其全家老小被朱元璋诛杀。李善长被杀之后，吉安侯陆仲亨的家奴又举报陆仲亨和延安侯唐胜宗、平凉侯费聚、南雄侯赵庸都曾和胡惟庸通谋。于是朱元璋将四人处死，并永久废除他们的爵位。除此之外，荥阳侯郑遇春、宜春侯黄彬、河南侯陆聚、靖宁侯叶升这些功臣也先后被划定为胡惟庸党被处死。除此之外，受到牵连的还有已故的营阳侯杨璟、济宁侯顾时等若干人。前前后后，共有一公二十一侯被牵连进“胡惟庸案”中导致身死、爵除、族灭。“胡惟庸案”前前后后持续十多年，前后共诛杀3万余人，这是对开国功臣的第一个重大打击。
随着“胡惟庸案”逐渐落下帷幕，躲避过此次清洗的开国功臣也长出了一口气，以为自己“大难不死，必有后福”。然而，后续事件的发展让这些开国大臣发现是自己想多了，自己提心吊胆的日子还要再继续过下去，因为就在“胡惟庸案”结束后不久，朱元璋又掀起了“蓝玉案”，这也是明初四大案中的最后一次大案。蓝玉既是大明朝的开国将领，又是洪武后期最能打的大将，其最出色的功绩便是在捕鱼儿海中大破北元。也有人说，如果当初朱元璋没有杀害蓝玉，那么后面就没有朱棣什么事儿了。然而随着蓝玉自身功劳不断提升，再加上朱元璋的厚待，蓝玉也开始变得恃宠而骄与居功自傲了。